2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于10月17日至21日在德国柏林召开。4688美高梅生物的临床前项目DR510提要已于ESMO官网颁布，并以电子海报（ePoster）的大局在大会期间展示。

【编号】：1012eP

【标题】：DR510: A Dual-Masking T-Cell Engager Prodrug with Single-Site Cleavage for Balancing Efficacy and Safety in Solid Tumor Therapy

T 细胞衔接器（T-cell engagers, TCEs）在实体瘤医治中始终面对着严格挑战，蕴含on-target off-tumor毒性、细胞因子开释综合征（CRS）以及免疫效应细胞有关神经毒性综合征（ICANS）。肿瘤微环境（TME）激活型 TCE 前药是解决这些难题的一种潜在战术。

本钻研报路了4688美高梅生物自主开发的靶向EGFR的TCE前药——DR510的临床前研发工作。DR510选取一种专有的可切割底物衔接肽（cleavable substrate linker），以及特异性中和SP34起源的抗CD3 抗体的VHH作为活性屏蔽结构域（VHH masking domain, VHHm）。通过VHHm与aCD3 scFv的非共价结合，能够同时“锁定”EGFR Fab片段的构象，以实现对EGFR Fab和aCD3 scFv的双沉活性屏蔽。另表，VHHm的N端融合了耽搁半衰期的白蛋白结合域（albumin-binding domain, ABD）。在TME中，通过单一位点的切割即可激活TCE并开释ABD-VHHm，提高医治活性，也确保表周脱靶毒性降至最低。

在临床前所有肿瘤模型中，DR510在等摩尔剂量下（0.066~0.2 mg/kg）对肿瘤成长的抑造成效均优于另一种临床阶段的同靶点前药。在食蟹猴预毒理尝试中，DR510 在 0.65 mg/kg 和 1.3 mg/kg 剂量下阐发出优良的药代动力学特点及耐受性，仅观察到轻微的IL-6升高，批注其 CRS 产生风险极低。

DR510基于4688美高梅生物专有的Accubody®技术平台开发，该平台无需为实现双沉屏蔽而筛选分歧的屏蔽多肽，这一特点使其有别于此前报路的无数TCE前药。DR510的怪异双沉遮掩设计在疗效与安全性之间获得了关键的平衡；诹俅睬笆，DR510 目前正打算推动临床转化，用于医治 EGFR 阳性的实体瘤。

EGFR 宽泛表白于多种实体瘤中，是介导肿瘤成长和转移的关键信号通路。但目前尚未有EGFR TCE药物上市，鉴于免疫医治在肿瘤领域的巨大潜力，4688美高梅生物将全力推动DR510的临床研发，致力于开发创新的肿瘤医治规划，以满足火急的临床需要。

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